肥胖病因 （节选自《中国药物学通报》）
肥胖病因 （节选自《中国药物学通报》）
肥胖病因及其药物治疗研究进展
作者：卢盛华 肇玉明
按照世界卫生组织规定,当进食热量超过人体消耗量而以脂肪形式贮存于体内,致使体重超过标准体重(身高cm2105) 公斤数的20 %或体重指数(Body Mass Index , BMI) : 体重(kg) / 身高2 (m2) 大于25～2919 者为超体重, ≥3010 称肥胖症。现已知肥胖症与高血压、高血脂、糖尿病、心血管疾病等有关。随着现代生活水平的提高及生活方式的变更,肥胖症的发病率呈逐年上升的趋势。美国有 3 200万妇女,2 600万男性超标准体重,每年因肥胖死亡的人数约28 万,仅次于吸烟。本文就近期有关肥胖的病因学与药物治疗的研究进展加以综述。
1 肥胖病因研究
1. 1 脂肪摄入过多
脂肪摄入过多是促进肥胖形成的重要因素之一。脂肪组织是体内巨大的能量储存系统,它对于维持机体能量代谢平衡发挥重要作用。脂肪摄入后,机体主要通过两条途径维持平衡: (1) 将脂肪氧化供能; (2) 通过神经负反馈减少饮食中脂肪摄取。但脂肪摄入过量时并不能加速脂肪的氧化,因此能量平衡需通过减少脂肪的摄取来维持。但Tremblay 等研究表明,当食物中含有高脂或同时含高糖成分时,脂肪摄取能力的调节作用减弱。因此,高糖、高脂饮食均促进肥胖的形成。
1. 2 低代谢率与肥胖形成
虽然大量饮食和静坐少动的生活方式对促进肥胖形成有明显的作用,但遗传因素也起重要作用。Racussin 等对皮马(pi2ma) 印第安人肥胖者进行研究发现低代谢率是他们形成肥胖的的主要因素。Luke 等对212三体综合征(一种染色体病又称Down 综合征。患者第21 号染色体多出一条由14 号和21 号染色体长臂形成的新染色体。临床表现为眼裂上斜、鼻根低平、发育迟缓、智力低下等) 患者进行研究发现其代谢率远低于对照组,肥胖呈高发趋势。
1. 3 基因突变与肥胖的形成
1. 3. 1 肥胖基因突变
Zhang 等于1994 年首次克隆出小鼠的肥胖基因(ob 基因) 。小鼠的ob 基因定位于第6 号染色体,主要在脂肪细胞表达,表达产物为消脂素(Leptin ,又称消瘦素、瘦素) 。消脂素具有使动物食欲下降,能量消耗增加,体重降低的作用。先天性肥胖小鼠(ob/ ob 鼠) ob 基因突变 (第105 位密码子发生C →T 单碱基突变) ,不能生成消脂素,食欲大、能量消耗低。当给予外源性重组消脂素时食欲下降、能量消耗增加、体重下降。Mon2tague 等首次报道两例巴基斯坦籍儿童ob 基因突变(一患者ob 基因移码突变,即第133 位密码子中缺失一个鸟嘌呤核苷酸( G) ,使得第132 位甘氨酸后引入了14 个异常氨基酸,使消脂素合成终止;另一位是ob 基因错义突变,即第105 位密码子中发生了C →T 替换导致消脂素合成障碍) 缺乏消脂素引起肥胖。但对肥胖人群的多项研究中未见到ob 基因突变,结果相反肥胖患者ob 基因表达增强,血中消脂素浓度升高,产生了消脂素抵抗。
1. 3. 2 消脂素受体基因突变
Tartaglia 等首先发现小鼠脉络丛含有消脂素受体(LpR) 基因又称糖尿病基因( diabetes gene) 位于小鼠第4 号染色体。LpR 基因突变鼠(db/ db 小鼠) 肥胖伴糖尿病。它们有正常的ob 基因和正常的消脂素,给予外源性的消脂素治疗无效。Takaya 等[9 ]研究发现LpR 基因与啮齿类动物肥胖有密切关系,Zucker 肥胖大鼠的LpR 基因806位核苷酸发生错义突变(C →T) ,致使LpR 基因269位谷氨酸被脯氨酸取代(268 Glu →Pro) ,LpR 蛋白肽链过早终止,生成的LpR 对消脂素不起反应,引起肥胖和糖尿病。但法国和日本学者对人类肥胖者的研究未发现类似Zucker 大鼠LpR 基因的错义和无义突变。消脂素受体基因在人类肥胖中的作用及肥胖者产生消脂素抵抗的原因均又待于进一步研究。
1. 3. 3 β3 受体基因突变
β3 肾上腺素受体(β3AR) 在动物棕色脂肪(BAT) 和白色脂肪(WAT) 中均有存在,而在人类主要分布于内脏组织中。儿茶酚胺类物质兴奋β2AR 后可激活腺苷酸环化酶,使依赖cAMP 的脂酶活性增加,BAT 中解偶联蛋白(UCP) 基因表达增多,脂肪组织脂解作用增强,产热增加。Walston 等首次报道美国pima 印第安人肥胖症和糖尿病患者β32AR 基因结构变异,其64 位的色氨酸被精氨酸置换形成Tr64Arg 等位基因。Clement 等[12 ]研究也证实β32AR 基因错义突变引起肥胖症。日本肥胖者β3 2AR 基因变异频率高于非肥胖者。 1. 3. 4 解偶联蛋白基因变异 解偶联蛋白21(UCP21) 是棕色脂肪组织线粒体内膜的一组分,其主要功能是参与能量代谢的平衡调节。目前已发现有UCP21 、UCP22 和UCP23 3 种解偶联蛋白,它们在结构和功能上相似,都通过产热消耗能量来调节机体的能量平衡,但表达的组织部位不同。J acobson 等通过动物实验表明UCP21 与啮齿类动物肥胖的发生有关。Argyropoulos 等对肥胖症和糖尿病患者研究发现UCP22 和UCP23 基因变异均可引起肥胖症和2 型糖尿病。